杏彩体育: 柯德宏，张文，吴孝兰，等. 3-吲哚甲醛类衍生物的微通道反应器合成研究[J]. 化学试剂, 2023,

　　吲哚醛酮是重要的医药中间件体，广泛应用于具有生物活性的生化试剂合成。传统的合成方法采用反应釜间歇式生产，由于传质、传热的限制，导致反应时间长、能耗大、三废多，环境压力大。相反，微通道反应器具有极高的传质、传热效率，反应物混合充分，反应收率较高，反应温度易于控制，极大地缩短了反应时间，节约了能源，同时减少了溶剂的耗费，因此，以微通道反应器合成吲哚醛酮迎合了合成化学绿色环保要求，节能减排。

　　1. 华东理工大学许胜教授以碳化硅微通道反应器为合成设备，连续化进行吲哚醛的合成，与传统间歇式反应釜生产方法相比，在反应产率基本不变的条件下，反应速率明显提高，反应时间从1.5h缩短为54s；

　　2. 反应容量扩大，从毫克级别扩大到公斤级，反应温度从45ºC降至室温，反应能耗大大降低，反应设备体积大大减少，反应操作简化，且兼容性良好；

　　改造传统的合成方法，使用微通道反应器合成吲哚-3-甲醛类化合物，直接进行克级甚至公斤级生产，对于高端试剂和制药行业意义重大。合成吲哚-3-甲醛反应方程式如图1所示。

　　通过对反应时间、反应温度、POCl3用量、溶剂等影响因素的优化，得到在反应条件为：DMF既作为反应溶剂也作为反应物，POCl3用量为1.4 倍 ，温度45 oC，反应时间1.5 h时，可以达到比较理想的产率。

　　所使用的微通道反应器由进料泵、反应通道和制冷-加热控温系统组成，反应通道所用材料为碳化硅，反应器由微管路和外壳组成。制冷-加热控温系统对于反应通道的加热和制冷通过导热硅油完成，如图2所示。反应物料从进料泵进入反应通道混合反应，经过出料口从反应通道流出。

　　所使用的微通道系统如下图3所示。①和②为反应原料储存罐，①储存DMF和吲哚，②储存DMF和POCl3，原料准备好后由进料泵③和④输入到反应装置⑤进行两种物料混合并进行Vilsmeier-Hacck反应，反应完成后经导出管进入产品储存器⑥，混合物再进行淬灭和结晶提纯，产品经核磁表征，微通道反应器的总容积为6 × 6 = 36 mL。

　　微通道反应器合成3-吲哚甲醛的优化条件为：POCl3用量1.6倍，温度25 oC，进料泵流速均为20 mL/min杏彩体育，即通过时间为54 s，DMF作为溶剂和反应物。

　　通过对比实验室小试和微通道合成，发现微通道反应器的生产效率大大提升。达到同样的产率小试要1.5 h，微通道反应器则54 s就能完成；在生产规模上，微通道反应器的36 mL的容量反应1.5 h可以得到百克产品，而50 mL的Schlenk瓶反应1.5 h只能完成毫克级别生产。

　　本文拓展了底物，考察不同取代基对该反应的影响。使用最小量0.15 mol原料来进行反应，通过重结晶提纯，其他产品采用柱层析进行纯化处理。

　　所有产物均进行了表征，确认了化学组成。可以发现微通道反应器进行的克级规模生产，整体产率比实验室小试条件下稍低，这是因为克级规模生产在进行后处理过程中产物结晶不完全导致的。在14个衍生物中，不管苯环上取代基是吸电子的还是供电子的产率均在60 %～90 %之间，同时发现含有卤素以及叔丁基的吲哚衍生物（化合物2a～2e、2l、2n）在后处理过程中都能正常结晶析出，而其他取代基衍生物需要柱层析纯化。

　　研究了Vilsmeier-Hacck反应合成吲哚-3-甲醛类化合物，优化了微通道反应器合成的反应条件，与传统间歇式反应釜式合成相比，微通道反应器合成时间缩短为54s，反应温度从45 °C降低到常温，反应通量从毫克级到公斤级，该工艺适应性好，可以用于合成各类3-吲哚甲醛衍生物。

　　深入流动化学的基础研究，化学、物理、机械、电子、软件、自动化的综合协调，是欧世盛科技体系化研制流动化学设备的基础。

　　流动化学微反应工艺已经在精细化工领域成为关注的焦点，微反应器的独特点就在于，可以提高混合效果，提供精确的温度控制，并大大缩短工艺筛选和工艺放大的周期。

　　与传统的间歇式方法相比，微反应器不仅可以提高反应性能，还可以提高安全性。由于微通道的孔径极细，传热效率高，可以安全地进行间歇实验中的一些危险反应，如硝化反应、氟化反应、叠氮化物反应、氧化还原反应等。

　　欧世盛科技的流动化微反应解决方案，基于将微化工底层技术与合成工艺的结合，构建流动化微反应的工业级解决方案。通过多样化的流动化学产品线不断满足更多的反应需求。

　　欧世盛方案从流动化学的“心脏”——稳定无脉动的高压输液泵开始，到“插拔式”微反应器的微反应合成平台、g级kg级及放大的微反应连续加氢平台、微反应连续流臭氧平台、连续气液&液液分离设备、反应动力学设备、全自动气液性质测定仪，1-16通道全自动催化剂评价装置以及公司最新的自动配液及连续微反应多通道（间歇）合成工作站平台等设备。

　　集合在线检测、传感器及应用型平台方案，帮助越来越多科研机构、精细化工企业解决研发生产过程中的瓶颈问题，使越来越多的危险反应工艺向着绿色、安全、高效和可持续化方向发展。

　　MO-FLOW-S微反应合成平台，反应器涵盖液液均相反应器、液液非均相反应器、气液非均相反应器及光化学反应器。

　　液液均相反应：硝化反应、磺化反应、锂化反应、格式反应、取代反应、高温关环反应等。

　　气液反应 ：氧化反应（O 2 ）、钯催化的Heck 羰基化反应（CO），CO 2 气体参与的反应等。

　　不同的反应类型均可以通过快速插拔反应器切换。平台内置部分案例并提供案例的流速、压力、温度等参数，为工艺开发与设备匹配提供依据。

　　根据反应器材料、反应器通道类型，持液量不同，提供近 60 种不同类型的微通道反应器，适用于不同通量的液液均相、液液非均相、气液、光化学等反应，提供统一标准的插卡接口。更换反应器“一插一拔”即插即用。

　　将反应器插入设备插槽中后，软件系统可自动识别不同类型反应器，微反应器类型、材质、持液体积等基本信息一目了然。

　　平台内置案例并提供案例的流速、压力、温度等参数 , 为工艺开发与设备匹配提供依据。

　　操作系统，支持多窗口、多任务的操作模式。可显示反应器压力参数变化，提供堵塞与否的预警及连锁控制功能。记录整个工艺过程实验轨迹，包括参数设置、修改，过程数据追溯等实验开发全过程进行记录管理，完善地实验开发记录管理方案，为工艺开发者提供最有利帮助。

　　得益于微反应器极大的换热面积，反应过程中物料的温度可以维持恒定。特别是对于强放热的反应，避免了间歇釜式反应器传质与传热局限造成的局部过热现象，降低副反应发生。

　　微反应器传质系数比间歇反应器高几个数量级，因此物料在接触的瞬间即混合均匀，避免物料配比过量造成的副反应。

　　通过0.1-3000psi的各类全自动背压阀、0.001-100mL/min的各类高压输液泵，气体流量控制器、全自动减压阀调节物料的流速，可以对反应时间（微反应器内即停留时间）进行精确控制，可以消除因为反应时间过长造成的副反应

　　具有专利技术的插卡结构设计 , 实现无紧固螺钉条件下 6MPa 高压密封。特殊的接口设计，可防止插拔反应器时，液体溅出。

　　与传统的“批次化学”相比，“乐高”积木式组合的MO-FLOW-S微反应合成平台，各系统单元及微反应器均可快速插拔式更换，兼容性及便利性高。

　　与系统软件配合，实现合成反应的重复性和精准性，极大缩短优化反应时间，让已有的化学方法更容易实现目标分子合成，实现间歇反应器无法轻易实现的反应条件。

　　解决连续流工艺开发过程中遇到的供液不稳、合成效果难预判、过程数据记录缺失、统计分析、合成结果监测难、设备占地面积大，更换微反应器繁琐，自动化低等，制约连续化工艺开发效率的痛点问题，从而加速研发、生产中不同工艺条件开发及验证。

　　可选配在线傅里叶红外或在线紫外检测器，可实时监测反应结果，快速优化工艺路线；

　　可连接高压气液分离器，实现高压下任何流量、气液在线连续分离；连接液液分离仪，实现不互溶液体连续在线分离，建立自动化、智能化、连续体系。

　　MO-FLOW-S 微反应合成平台搭载供料单元、在线压力控制单元、微反应器工作平台、在线检测单元、在线样品采集单元等多个单元，各单元可根据应用需求快速更换，适合研发、生产中不同工艺条件开发及验证。

　　业内首创插拔式高压微反应器，一插一拔，反应器可在3秒内快速更换，反应器内置数字芯片（升级后可显示反应器的RTD,分隔因子，持液量，通道类型，型号等参数）；

　　主动及被动安全保护设计装置，一键紧急停止按钮保护，实现化工过程全生命周期本质安全；

　　氧化反应（O2）、钯催化的Heck 羰基化反应（CO）CO2气体参与的反应……